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除菌过滤系统验证方案
1.概述
xxxxx注射剂是我公司生产近4年上市品种，也是药典品种，是用于xxx病、脑外伤脑肿瘤、颅内炎症等的治疗的一种液体制剂。该产品的特点是药效明确，药性稳定、安全。确认除菌过滤0.22μｍ聚醚砜筒式滤芯，使微生物的截留达到除菌过滤目的，因此在该产品的整体工艺设计上采用微生物残存概率百万分之一（SAL＝10－6），并采用105℃、30分钟灭菌方式，使最终产品符合质量要求。
采用的工艺方案流程如下：
原料药→浓配液→稀配液→除菌过滤→灌装→轧盖→灭菌→成品
附图（一）
为此，验证小组对所用的0.22μm聚醚砜筒式滤芯除菌过滤系统进行了验证，以确保按本工艺流程生产出来的产品品质稳定、安全有效。
2.验证目的
除菌过滤系统在整个工艺流程中的地位是极其重要的，我们通过它来达到药液中除菌的目的。这套系统本身的合理性对产品质量保证也有重要影响。因此，我们通过对该系统作前验证，来建立有科学依据，且有可靠质量保证的过滤除菌系统，以维持全套工艺流程的稳定性。
3.验证范围：
输液车间用于稀配岗位所用的0.22μｍ除菌过滤系统。
4.验证部门职责：
|
验证负责部门 |
职 责 |
|
验证委员会 |
1.验证方案、验证报告审批。 2.签发验证证书。 |
|
验证办公室 |
1.对验证工作实施监督。 |
|
生产部 |
1.负责验证工作协调。 2.负责生产操作过程指导。 |
|
质量部 |
1.负责组织验证及工作协调. 2.负责验证操作过程指导。 3.负责验证数据收集。 |
|
验证小组 |
1.负责起草验证方案。 2.负责按验证计划实施。 3.负责验证取样、检验。 |
5.采用的文件
5.1《中国药典》2005年版二部68页
5.2药品生产质量管理规范（1998年修订）
5.3药品生产验证指南（2003）
5.4无菌制剂质量风险控制验证
5.5标准操作程序
5.6取样标准工作程序
5.7检验标准操作程序
6.验证需用的硬件、软件
6.1硬件
6.1.1过滤系统设备及组件
过滤系统组件及设备的构成：
|
序 号 |
名 称 |
功 能 |
数 量 |
|
1 |
5μｍ钛棒过滤作为预过滤 |
脱炭、截留大的颗粒 |
24支 |
|
2 |
0.22μｍ聚醚砜筒式滤芯 |
除菌过滤 |
1支 |
|
3 |
圆筒式滤器 （带压力表） |
滤芯支持物 |
1台 |
|
4 |
格兰富泵 |
输送药液 |
1台 |
|
5 |
不锈钢连接管路辅助快接件 |
管路连接 |
若干件 |
6.1.2计量仪器一览表
|
计量仪器 |
型 号 |
数量 |
校正时间 |
|
流量计 |
|
1个 |
2007年7月4日 |
|
压力表 |
|
2块 |
2007年7月4日 |
|
温度计 |
|
1支 |
2007年7月4日 |
|
液相色谱仪 |
|
1台 |
2007年7月4日 |
6.2 除菌过滤系统验证方案
6.2.1 工艺验证内容及可接受标准
|
序号 |
验证内容 |
可接受标准 |
|
1 |
微生物挑战性实验菌量 |
107个/┩2过滤面积 |
|
2 |
除菌过滤后液体带菌量 |
无菌 |
|
3 |
活性成份含量变化情况 |
过滤后有效成份≥99.99%过滤前有效成份 |
|
4 |
澄明度 |
无异物 |
|
5 |
完整性、滤芯起泡点压力（临界压力） |
≥0.31Mpa （25℃） |
7.验证过程
对本过滤系统工作的验证，在内容上，主要包括以下三部分内容：
a.对微生物的截留验证。
b.对有效成分的过滤验证。
c.滤膜完整性验证起泡点试验。
7.1对微生物的截留验证
7.1.1验证目的
用过滤含有定量指示细菌的培养基，模拟实际生产过滤批量工艺的方法来确认除菌过滤器的过滤能力。
7.1.2指示菌
7.1.2.1缺陷假单孢菌ATCC19146（由上海鸿雍生物科技有限公司提供），该菌平均直径0.3μm。它不能穿透孔径为0.22μｍ聚醚砜滤膜。
指示菌量 = 过滤器膜面积（┩2）×107个/┩2
我们所用0.22μm聚醚砜滤芯的有效过滤面积为1.2ｍ2
故所需指示菌量为：1200（┩2）×107=12×1010个
7.2.1.2由上海鸿雍生物科技有限公司提供的缺陷假单孢菌规格为1010个/菌片，所以我们投入的指示菌量为12片菌片。
7.1.3试验压力及流量
7.1.3.1 压力 0.2 MPa
7.1.3.2 流量 25 L/min
7.1.4试验装置示意图：
附图（二）
4.1.5试验用培养基
胰蛋白大豆肉汤培养基--由上海鸿雍生物科技有限公司提供
7.1.6 试验10000级HAVC空调系统下环境
7.1.7 试验步骤
7.1.7.1 将过滤系统灭菌；
7.1.7.2 用空白培养基浸润过滤器，之后进行过滤器的完好性试验；
7.1.7.3 将此溶液用一阴性对照用无菌过滤器过滤，培养并检查无菌；
7.1.7.4 将事先标定浓度的微生物悬浮液装入适当容器，并对待试验的过滤器，进行挑战试验。试验步骤按：7.1.7.1，7.1.7.2，7.1.7.3进行；
7.1.7.5 进行过滤器完好性检查，确认试验过程中滤膜的完整性；
7.1.7.6 培养观察结果；
7.1.7.7 结果评价。
如阴性对照过滤器获得阳性结果，则试验无效；
如挑战试验的滤液中长菌，则过滤系统不合格。
7.1.8试验记录及表格
除菌过滤系统验证方案
|
试验次数 |
日 期 |
所用微生物 菌种 |
微生物挑战性菌量 |
通过滤芯过滤后液体带菌量（个/ml） |
阴性对照生长情况 |
规格类型 |
|
1 |
2008年3月12日 |
缺陷假单孢菌 |
1010个/菌片 |
0个/ml |
－ |
|
|
2 |
2008年3月12日 |
缺陷假单孢菌 |
1010个/菌片 |
0个/ml |
－ |
|
7.2滤膜完整性验证
7.2.1验证目的
在过滤前、过滤后的所用的0.22μｍ聚醚砜筒式滤芯，完整性达到要求。
7.2.2试验方法
7.2.1.1滤芯的“预湿润”
为增加流通量，提高滤芯的表成张力，用注射用水将0.22μｍ聚醚砜筒式滤芯“预湿润”。
7.2.2.2试验装置示意图：
FILGUARD完整性测试仪器测试示意图 附图（三）
7.2.2.3起泡点试验步骤：
7.2.2.3.1试验操作：
a.关闭阀门V1、V2、V3、V4、V5 。
接通电源，打开氮气源，调节压力使氮气稳定在0.6 MPa，按动仪器上的[功能]键，显示器显示 5时，按[开始]键，仪器开始进行系统气密性测试，按住增加键[Δ]，缓慢升压到0.4 MPa时，松开增加键[Δ]，观察2min，显示器显示压力值保持在0.4 MPa ，证明气密性良好（如压力逐渐下降，则有泄漏，应进行排除）。
b.关闭V1、V2、V4、V5 ，开启V3 ,按[功能]键 ，显示器显示 3时，按[开始]键，显示器显示 1时，再次按[开始]键，完整性测试仪自动开始进行气泡点测试，同时显示器进行计时，[测试]指示灯亮，测试结束时，测试仪发出三声蜂鸣声时，[测试]指示灯熄灭，[完成]指示灯亮，显示器显示测得的气泡点值为0.34 MPa，大于或等于初测值时，为测试合格。
过滤器滤芯产地、孔径与起泡点对应值范围
|
名 称 |
产 地 |
孔径（um） |
起泡点压力（≥MPa） |
|
聚醚砜筒式滤芯 |
|
0.22 |
0.31-0.40 |
7.2.4试验记录
|
实验次数 |
滤芯起泡点压力值（Mpa） |
压力保持时间 |
压力下降值 |
规格类型 |
|
1 |
0.34 |
2min |
0 |
|
|
2 |
0.34 |
2min |
0 |
|
除菌过滤系统验证方案
7.3对有效成份的截留验证
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