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除菌过滤系统验证方案
文章来源:http://www.songfengkou.com/  2014年05月15日  点击数:5990

除菌过滤系统验证方案

1.概述

xxxxx注射剂是我公司生产近4年上市品种,也是药典品种,是用于xxx病、脑外伤脑肿瘤、颅内炎症等的治疗的一种液体制剂。该产品的特点是药效明确,药性稳定、安全。确认除菌过滤0.22μ聚醚砜筒式滤芯,使微生物的截留达到除菌过滤目的,因此在该产品的整体工艺设计上采用微生物残存概率百万分之一(SAL106),并采用10530分钟灭菌方式,使最终产品符合质量要求。  

采用的工艺方案流程如下:

原料药浓配液稀配液除菌过滤灌装轧盖灭菌成品

                                附图(一)

为此,验证小组对所用的0.22μm聚醚砜筒式滤芯除菌过滤系统进行了验证,以确保按本工艺流程生产出来的产品品质稳定、安全有效。

2.验证目的

除菌过滤系统在整个工艺流程中的地位是极其重要的,我们通过它来达到药液中除菌的目的。这套系统本身的合理性对产品质量保证也有重要影响。因此,我们通过对该系统作前验证,来建立有科学依据,且有可靠质量保证的过滤除菌系统,以维持全套工艺流程的稳定性。

3.验证范围:

输液车间用于稀配岗位所用的0.22μ除菌过滤系统。

4.验证部门职责:

验证负责部门

        

验证委员会

1.验证方案、验证报告审批。

2.签发验证证书。

验证办公室

1.对验证工作实施监督。

生产部

1.负责验证工作协调。

2.负责生产操作过程指导。

质量部

1.负责组织验证及工作协调.

2.负责验证操作过程指导。

3.负责验证数据收集。

验证小组

1.负责起草验证方案。

2.负责按验证计划实施。

3.负责验证取样、检验。

5.采用的文件

5.1中国药典2005年版二部68

5.2药品生产质量管理规范(1998年修订)

5.3药品生产验证指南(2003

5.4无菌制剂质量风险控制验证

5.5标准操作程序

5.6取样标准工作程序

5.7检验标准操作程序

6.验证需用的硬件、软件

6.1硬件

6.1.1过滤系统设备及组件  

过滤系统组件及设备的构成:

序 号

   

 

 

1

5μ钛棒过滤作为预过滤

脱炭、截留大的颗粒

24

2

0.22μ聚醚砜筒式滤芯

除菌过滤

1

3

圆筒式滤器 (带压力表)

滤芯支持物

1

4

格兰富泵

输送药液

1

5

不锈钢连接管路辅助快接件

管路连接

 若干件

6.1.2计量仪器一览表

计量仪器

   

数量

校正时间

流量计

 

1

200774

压力表

 

2

200774

温度计

 

1

200774

液相色谱仪

 

1

200774


6.2 除菌过滤系统验证方案

6.2.1 工艺验证内容及可接受标准

序号

验证内容

可接受标准

1

微生物挑战性实验菌量

107/2过滤面积

2

除菌过滤后液体带菌量

无菌

3

活性成份含量变化情况

过滤后有效成份99.99%过滤前有效成份

4

澄明度

无异物

5

完整性、滤芯起泡点压力(临界压力)

0.31Mpa 25

7.验证过程

对本过滤系统工作的验证,在内容上,主要包括以下三部分内容:

a.对微生物的截留验证。

b.对有效成分的过滤验证。

c.滤膜完整性验证起泡点试验。 

7.1对微生物的截留验证

7.1.1验证目的

用过滤含有定量指示细菌的培养基,模拟实际生产过滤批量工艺的方法来确认除菌过滤器的过滤能力。

7.1.2指示菌

7.1.2.1缺陷假单孢菌ATCC19146(由上海鸿雍生物科技有限公司提供),该菌平均直径0.3μm。它不能穿透孔径为0.22μ聚醚砜滤膜。

指示菌量 = 过滤器膜面积2×107/2

我们所用0.22μm聚醚砜滤芯的有效过滤面积为1.22

故所需指示菌量为:12002×107=12×1010

7.2.1.2由上海鸿雍生物科技有限公司提供的缺陷假单孢菌规格为1010/菌片,所以我们投入的指示菌量为12片菌片。

7.1.3试验压力及流量

7.1.3.1 压力 0.2 MPa

7.1.3.2 流量 25 L/min

7.1.4试验装置示意图:



附图(二)

 

4.1.5试验用培养基

胰蛋白大豆肉汤培养基--上海鸿雍生物科技有限公司提供

7.1.6 试验10000HAVC空调系统下环境

7.1.7 试验步骤

7.1.7.1 将过滤系统灭菌;

7.1.7.2 用空白培养基浸润过滤器,之后进行过滤器的完好性试验;

7.1.7.3 将此溶液用一阴性对照用无菌过滤器过滤,培养并检查无菌;

7.1.7.4 将事先标定浓度的微生物悬浮液装入适当容器,并对待试验的过滤器,进行挑战试验。试验步骤按:7.1.7.17.1.7.27.1.7.3进行

7.1.7.5 进行过滤器完好性检查,确认试验过程中滤膜的完整性;

7.1.7.6 培养观察结果;

7.1.7.7 结果评价。

如阴性对照过滤器获得阳性结果,则试验无效;

如挑战试验的滤液中长菌,则过滤系统不合格。

7.1.8试验记录及表格


除菌过滤系统验证方案

试验次数

日 期

所用微生物

菌种

微生物挑战性菌量

通过滤芯过滤后液体带菌量(个/ml

阴性对照生长情况

规格类型

1

2008312

缺陷假单孢菌

1010/菌片

0/ml

 

2

2008312

缺陷假单孢菌

1010/菌片

0/ml

 

7.2滤膜完整性验证

7.2.1验证目的

在过滤前、过滤后的所用的0.22μ聚醚砜筒式滤芯,完整性达到要求。

7.2.2试验方法

7.2.1.1滤芯的预湿润

为增加流通量,提高滤芯的表成张力,用注射用水将0.22μ聚醚砜筒式滤芯预湿润

 

7.2.2.2试验装置示意图:   

 

 

FILGUARD完整性测试仪器测试示意图  附图(三)

7.2.2.3起泡点试验步骤:

7.2.2.3.1试验操作:

a.关闭阀门V1V2V3V4V5 。  

接通电源,打开氮气源调节压力使氮气稳定在0.6 MPa,按动仪器上的[功能]键,显示器显示    5时,按[开始]键,仪器开始进行系统气密性测试,按住增加键[Δ],缓慢升压到0.4 MPa,松开增加键[Δ],观察2min,显示器显示压力值保持在0.4 MPa ,证明气密性良好(如压力逐渐下降,则有泄漏,应进行排除)。 

b.关闭V1V2V4V5 ,开启V3 ,[功能]键 ,显示器显示    3时,按[开始]键,显示器显示    1时,再次按[开始]键,完整性测试仪自动开始进行气泡点测试,同时显示器进行计时,[测试]指示灯亮,测试结束时,测试仪发出三声蜂鸣声时,[测试]指示灯熄灭,[完成]指示灯亮,显示器显示测得的气泡点值为0.34 MPa,大于或等于初测值时,为测试合格。

 

过滤器滤芯产地、孔径与起泡点对应值范围   

 

 

孔径um

起泡点压力(MPa

聚醚砜筒式滤芯

 

0.22

0.31-0.40

 

 

7.2.4试验记录

实验次数

滤芯起泡点压力值Mpa

压力保持时间

压力下降值

规格类型

1

0.34

2min

0

 

2

0.34

2min

0

 


除菌过滤系统验证方案

7.3对有效成份的截留验证

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